När Ethan Hunt och IMF beskylls för att ha bombat Kreml klipper den amerikanska staten plötsligt alla band till organisationen, något presidenten kallar ”Ghost Protocol”. Utan resurser eller manskap måste Ethan hitta ett sätt att rentvå hans organisations namn och dessutom förebygga ännu en terrorattack. För att komplicera saken ytterligare måste han genomföra uppdraget tillsammans med ett team bestående av andra sparkade IMF-agenter, med personliga motiv som han inte är helt klar över.